馬克西瑪公主兒童腫瘤中心Ruben van Boxtel、Hubrecht研究所 Hans Clevers 等人在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Improved detection of colibactin-induced mutations by genotoxic E. coli in organoids and colorectal cancer 的研究論文。該研究揭示了基因毒性大腸桿菌在類器官和結直腸癌中誘導的基因突變。
大腸桿菌攜帶的聚酮合酶(pks)操縱子與結直腸癌(CRC)風險增加有關，該操縱子負責產(chǎn)生基因毒素colibactin，pks+大腸桿菌菌株在細胞系中會誘導DNA雙鏈斷裂(DSB)，進一步分析顯示，colibactin是結直腸癌基因組突變的一個來源。
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大腸桿菌Nissle 1917菌株(EcN)是一種研究較多的益生菌株，通常用于治療炎癥性腸病(IBD)。值得注意的是，EcN菌株同樣也攜帶pks操縱子。之前的研究表明，與其他pks+菌株相比，EcN引起DNA雙鏈斷裂(DSB)的能力降低。此外，最近的一些研究也表明，EcN在CHO細胞(中國倉鼠卵巢細胞)中具有DNA誘變作用。
然而，迄今為止沒有證據(jù)表明在原代人類細胞中存在全基因組范圍內的EcN誘導突變，其與其他pks+大腸桿菌菌株的相對誘變性尚不清楚。
為了解決這個問題，研究團隊使用之前建立的人類類器官共培養(yǎng)系統(tǒng)和全基因組測序確定了一系列pks+大腸桿菌菌株的突變后果，包括EcN和3個結直腸癌來源的大腸桿菌菌株。該研究開發(fā)了2種計算方法——1)依靠colibactin DNA目標基序、2)隨機森林模型，以提高對單個colibactin誘導突變的檢測。
結果顯示，該研究中的所有大腸桿菌菌株，包括EcN，都表現(xiàn)出不同程度的致突變活性。此外，將個體突變歸因于colibactin的機器學習方法揭示了colibactin誘導的突變患者在較年輕的年齡被診斷，并且colibactin可以誘導特定的APC突變。這些方法在約12%的結直腸癌基因組甚至整個外顯子組測序數(shù)據(jù)中檢測到colibactin誘導的突變，這是確定不同pks+大腸桿菌菌株的致突變活性的關鍵一步。
來源：生物世界
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2024-03-18
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