貝勒醫(yī)學(xué)院和合作機(jī)構(gòu)的研究人員通過動物模型發(fā)現(xiàn)了白色念珠菌如何進(jìn)入大腦，如何激活腦細(xì)胞中促進(jìn)其清除的兩種獨(dú)立機(jī)制(這對于了解阿爾茨海默病的發(fā)展非常重要)，并且產(chǎn)生β淀粉樣蛋白(Aβ)樣肽(淀粉樣蛋白的有毒蛋白質(zhì)片段)，這被認(rèn)為是阿爾茨海默病發(fā)展的核心。該研究發(fā)表在《細(xì)胞報告》雜志上。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢
研究發(fā)表于《Cell Reports》(最新影響因子：8.8)
“我們的實驗室擁有多年研究真菌的經(jīng)驗，因此我們開始在動物模型中研究白色念珠菌與阿爾茨海默病之間的聯(lián)系，” David Corry博士表示。David Corry是富布萊特基金病理學(xué)主席，也是貝勒大學(xué)的病理學(xué)、免疫學(xué)和醫(yī)學(xué)教授，同時還是貝勒丹·L·鄧肯綜合癌癥中心的成員。“2019年，我們發(fā)現(xiàn)白色念珠菌的確會進(jìn)入大腦，并產(chǎn)生與阿爾茨海默病非常相似的變化。當(dāng)前的研究擴(kuò)展了這項工作以了解分子機(jī)制。”
“我們的第一個問題是，白色念珠菌是如何進(jìn)入大腦的?我們發(fā)現(xiàn)白色念珠菌會產(chǎn)生一種叫做分泌型天冬氨酸蛋白酶(Saps)的酶，這種酶會破壞血腦屏障，使真菌能夠進(jìn)入大腦并造成損害，”在Corry實驗室工作的兒科博士后科學(xué)家Yifan Wu博士說。
那么，如何有效地將真菌從大腦中清除?Corry和他的同事此前曾證明，健康小鼠的白色念珠菌腦部感染在10天后即可完全消退，這種情況是由于腦細(xì)胞中稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的真菌觸發(fā)的兩種機(jī)制所致。“真菌破壞血腦屏障的汁液也會將淀粉樣前體蛋白分解成抗體樣肽，” Yifan Wu表示。“這些肽通過一種名為Toll樣受體4(Toll-like receptors, TLR)的細(xì)胞表面受體激活小膠質(zhì)細(xì)胞，從而使大腦中的真菌負(fù)荷保持在較低水平，但它不能清除感染。”
白色念珠菌還產(chǎn)生一種名為念珠菌溶血素的蛋白質(zhì)，它也會通過不同的受體CD11b與小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合。“念珠菌溶素介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活對于清除大腦中的念珠菌至關(guān)重要，” Yifan Wu說：“如果我們?nèi)サ暨@條途徑，大腦中的真菌將無法被有效清除。”
Corry表示：“這項工作可能為解決阿爾茨海默病是如何發(fā)展的難題提供了一個重要的線索。目前對發(fā)病機(jī)制的解釋是由于有毒的類抗體肽在大腦中積累從而導(dǎo)致神經(jīng)變性。主流觀點(diǎn)認(rèn)為這些肽是內(nèi)源性產(chǎn)生的，也就是說，我們自己的大腦蛋白酶會分解淀粉樣蛋白，產(chǎn)生β淀粉樣蛋白(Aβ)樣肽。”研究人員表明，Aβ樣肽還可能由白色念珠菌產(chǎn)生。這種常見的真菌已在阿爾茨海默病和其他慢性神經(jīng)退行性疾病患者的大腦中被發(fā)現(xiàn)，它有自己的一套蛋白酶，可以產(chǎn)生與大腦內(nèi)源性產(chǎn)生的相同抗體樣肽。
Corry說：“我們認(rèn)為大腦 Aβ 肽聚集物是多種念珠菌相關(guān)神經(jīng)退行性疾病(包括阿爾茨海默病、帕金森病和其他疾病)的特征，可能是由大腦和白色念珠菌本身產(chǎn)生的。從動物模型中的這些發(fā)現(xiàn)將支持我們開展進(jìn)一步的研究，以評估白色念珠菌在人類阿爾茨海默病發(fā)展中的作用，這可能會帶來創(chuàng)新的治療策略。”
來源： 生物探索
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2023-11-21
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