第一條(目的和依據(jù)) 為加強(qiáng)本市自體嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)治療藥品(以下簡(jiǎn)稱(chēng)細(xì)胞治療藥品)的上市后監(jiān)督管理，保證細(xì)胞治療藥品質(zhì)量安全，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《藥品管理法》)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品經(jīng)營(yíng)和使用質(zhì)量監(jiān)督管理辦法》等有關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章，制定本規(guī)定。
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第二條(適用范圍) 本市細(xì)胞治療藥品上市許可持有人(以下簡(jiǎn)稱(chēng)持有人)應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家相關(guān)規(guī)定和本規(guī)定要求，確保細(xì)胞治療藥品質(zhì)量，通過(guò)信息化手段實(shí)施藥品追溯，確保細(xì)胞治療藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性和可及性。
細(xì)胞治療藥品生產(chǎn)企業(yè)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)生產(chǎn)企業(yè))、細(xì)胞治療藥品經(jīng)營(yíng)、運(yùn)輸和使用單位，細(xì)胞治療藥品使用的原輔料、包裝材料生產(chǎn)企業(yè)，以及其他從事與細(xì)胞治療藥品相關(guān)生產(chǎn)活動(dòng)的單位和個(gè)人，應(yīng)當(dāng)符合本規(guī)定相關(guān)要求。
第三條(分工管轄) 上海市藥品監(jiān)督管理局(以下簡(jiǎn)稱(chēng)市藥品監(jiān)管局)負(fù)責(zé)本市細(xì)胞治療藥品生產(chǎn)、批發(fā)和零售連鎖經(jīng)營(yíng)環(huán)節(jié)的質(zhì)量監(jiān)督管理工作，并指導(dǎo)區(qū)市場(chǎng)監(jiān)督管理局(以下簡(jiǎn)稱(chēng)區(qū)市場(chǎng)監(jiān)管局)開(kāi)展細(xì)胞治療藥品零售、使用環(huán)節(jié)的質(zhì)量監(jiān)督管理工作。
各區(qū)市場(chǎng)監(jiān)管局負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)細(xì)胞治療藥品零售和使用環(huán)節(jié)的質(zhì)量監(jiān)督管理工作。
第四條(機(jī)構(gòu)人員要求) 持有人、生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)獲得《藥品生產(chǎn)許可證》，設(shè)置與業(yè)務(wù)規(guī)模相適應(yīng)的生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、供應(yīng)鏈管理、信息化管理等部門(mén)，具備符合細(xì)胞治療藥品生產(chǎn)要求的質(zhì)量管理體系。持有人應(yīng)當(dāng)按要求設(shè)置藥物警戒部門(mén)。
生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人和藥物警戒負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和工作經(jīng)驗(yàn)，并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量、藥物警戒管理中履行職責(zé)。生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有藥學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)或生物化學(xué)等方面的專(zhuān)業(yè)知識(shí)。藥物警戒負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)或相關(guān)專(zhuān)業(yè)背景。
委托生產(chǎn)細(xì)胞治療藥品的，持有人的生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人均應(yīng)當(dāng)具有至少5年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少3年無(wú)菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
第五條(質(zhì)量管理體系) 持有人和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其相關(guān)附錄要求，且與細(xì)胞治療藥品特點(diǎn)和生產(chǎn)形式相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系。質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)覆蓋原料、輔料和包裝材料供應(yīng)商管理，供者材料驗(yàn)收，藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、放行、儲(chǔ)存、配送、留樣、交接和不合格品處置環(huán)節(jié)。采取委托生產(chǎn)方式時(shí)，持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)有效銜接。
第六條(生產(chǎn)工藝) 持有人和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其相關(guān)附錄和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)核準(zhǔn)的藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)。
對(duì)于生產(chǎn)工藝需要變更的，持有人和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法(試行)》《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》以及細(xì)胞治療藥品藥學(xué)變更研究的指導(dǎo)文件等要求，對(duì)生產(chǎn)工藝變更內(nèi)容開(kāi)展充分的驗(yàn)證和研究，并依法取得批準(zhǔn)、備案或者進(jìn)行報(bào)告。
第七條(設(shè)施與設(shè)備) 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其相關(guān)附錄的要求，具有與生產(chǎn)方式和規(guī)模相適應(yīng)的廠房和設(shè)備。細(xì)胞治療藥品生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)在獨(dú)立廠房區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)當(dāng)盡可能采用密閉系統(tǒng)和一次性耗材，減少污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。
第八條(數(shù)字化追溯要求) 持有人和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)保證生產(chǎn)活動(dòng)全過(guò)程信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯，根據(jù)相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章和標(biāo)準(zhǔn)要求，通過(guò)信息化手段實(shí)施生產(chǎn)過(guò)程追溯，建立覆蓋供者材料驗(yàn)收、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、放行、運(yùn)輸、交接等全過(guò)程數(shù)字化追溯系統(tǒng)。
每份供者材料及相應(yīng)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)編制具有唯一性的編號(hào)代碼，用于標(biāo)識(shí)和追溯。上市的最小包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于做好重點(diǎn)品種信息化追溯體系建設(shè)工作的要求，上傳藥品追溯信息。
第九條(生物安全要求) 細(xì)胞治療藥品生產(chǎn)和檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)生物安全法》以及相關(guān)規(guī)定要求，做好生物安全防護(hù)工作。
含有傳染性疾病病原體的供者材料和制得的細(xì)胞產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)在具備相應(yīng)生物安全防護(hù)級(jí)別的單獨(dú)隔離區(qū)域進(jìn)行生產(chǎn)和貯存，并采用專(zhuān)門(mén)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存設(shè)備。產(chǎn)品暴露于環(huán)境的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)配備獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)，并保持相對(duì)負(fù)壓。
持有人應(yīng)當(dāng)建立安全和有效地處理不合格供者材料、中間產(chǎn)品、成品的操作規(guī)程，處理應(yīng)當(dāng)有記錄。
第十條(留樣管理) 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定保存供者材料和細(xì)胞治療藥品留樣，留樣應(yīng)至少保留至細(xì)胞治療藥品有效期后1年。在供者材料的采集量或細(xì)胞治療藥品的批產(chǎn)量較小時(shí)，為了保證患者用藥需求，可以根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其相關(guān)附錄調(diào)整留樣策略。
對(duì)于可能發(fā)生外源基因表達(dá)、表達(dá)載體存在基因整合或者重組風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞治療藥品，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行長(zhǎng)期留樣評(píng)估，納入評(píng)估樣品的保留期限應(yīng)當(dāng)相應(yīng)延長(zhǎng)。
第十一條(放行要求) 持有人和生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行細(xì)胞治療藥品生產(chǎn)放行和上市放行時(shí)，應(yīng)當(dāng)核對(duì)供者材料和細(xì)胞治療藥品的一致性，審查所有相關(guān)的原始數(shù)據(jù)、工藝過(guò)程記錄、環(huán)境監(jiān)測(cè)及檢驗(yàn)過(guò)程記錄，以及供者材料采集、運(yùn)輸過(guò)程、驗(yàn)收及儲(chǔ)存等記錄。當(dāng)確認(rèn)藥品生產(chǎn)符合工藝規(guī)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，方可作出藥品上市放行決定。
第十二條(供應(yīng)鏈管理) 持有人可以通過(guò)自建物流或者委托藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、藥品物流企業(yè)等方式，建立細(xì)胞治療藥品供應(yīng)鏈，防控儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，并制定突發(fā)事件應(yīng)對(duì)預(yù)案，以保證細(xì)胞治療藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性和可及性。持有人可以參照相關(guān)規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)建立供應(yīng)鏈。參與細(xì)胞治療藥品供應(yīng)鏈各環(huán)節(jié)的單位，應(yīng)當(dāng)具有符合細(xì)胞治療藥品配送儲(chǔ)存需要的冷鏈存儲(chǔ)設(shè)施設(shè)備、信息化設(shè)備、監(jiān)控設(shè)備和質(zhì)量管理體系及專(zhuān)業(yè)人員等，能夠?qū)崿F(xiàn)全流程可追溯的質(zhì)量監(jiān)管。
持有人委托銷(xiāo)售細(xì)胞治療藥品的，接受委托的藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的經(jīng)營(yíng)范圍。持有人應(yīng)當(dāng)與受托方簽訂委托協(xié)議，明確約定藥品質(zhì)量責(zé)任等內(nèi)容，對(duì)受托方銷(xiāo)售行為進(jìn)行監(jiān)督。受托方不得再次委托銷(xiāo)售。持有人委托銷(xiāo)售細(xì)胞治療藥品的，應(yīng)當(dāng)向市藥品監(jiān)管局報(bào)告，同時(shí)向藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)報(bào)告。
藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)經(jīng)營(yíng)細(xì)胞治療藥品的，應(yīng)當(dāng)具備與細(xì)胞治療類(lèi)藥品相適應(yīng)的質(zhì)量保證能力、信息化追溯能力和專(zhuān)項(xiàng)制度，優(yōu)化與產(chǎn)品相適應(yīng)的出入庫(kù)流程，提高供應(yīng)鏈效率。其中藥品零售企業(yè)經(jīng)營(yíng)范圍應(yīng)當(dāng)包含細(xì)胞治療類(lèi)生物制品，具備與指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)的處方信息電子化傳輸和留存的條件，配備的執(zhí)業(yè)藥師應(yīng)當(dāng)具有臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、臨床藥學(xué)、藥理學(xué)等專(zhuān)業(yè)本科以上學(xué)歷，并經(jīng)過(guò)持有人的培訓(xùn)考核。
第十三條(記錄保存) 持有人和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)妥善保存供者材料采集、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、放行、銷(xiāo)售、運(yùn)輸、復(fù)融及使用的全過(guò)程記錄，以及供應(yīng)商審計(jì)、確認(rèn)驗(yàn)證、變更管理、偏差管理、自檢等質(zhì)量管理工作和藥物警戒工作的記錄。批生產(chǎn)記錄至少保存至藥品有效期后5年，藥物警戒記錄和數(shù)據(jù)至少保存至藥品注冊(cè)證書(shū)注銷(xiāo)后10年，其他重要文件應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期保存。藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)的采購(gòu)、儲(chǔ)存、銷(xiāo)售、運(yùn)輸?shù)认嚓P(guān)記錄及憑證應(yīng)當(dāng)至少保存5年。
第十四條(醫(yī)療機(jī)構(gòu)審核) 持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)采集供者材料和使用產(chǎn)品的醫(yī)療機(jī)構(gòu)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)醫(yī)療機(jī)構(gòu))進(jìn)行審核，對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展質(zhì)量評(píng)估和現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評(píng)估方式、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)認(rèn)可的程序，并明確現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)的內(nèi)容、周期、審計(jì)人員組成及資質(zhì)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立細(xì)胞治療藥品管理制度，并應(yīng)當(dāng)符合衛(wèi)生健康部門(mén)關(guān)于血細(xì)胞單采相關(guān)技術(shù)要求，具備與臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)的救治能力，具有與細(xì)胞治療相適應(yīng)的科室、設(shè)施設(shè)備和人員，接受持有人的培訓(xùn)和評(píng)估并保存記錄。
持有人應(yīng)當(dāng)與通過(guò)審核的醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽訂質(zhì)量協(xié)議，內(nèi)容至少包括供者材料的采集方法、保存條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品接收和使用規(guī)程。持有人應(yīng)當(dāng)建立每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的質(zhì)量檔案，定期對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采集供者材料和產(chǎn)品使用情況進(jìn)行回顧和評(píng)估。當(dāng)發(fā)現(xiàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)出現(xiàn)不符合質(zhì)量協(xié)議要求，且可能會(huì)對(duì)患者健康造成不利影響的情況時(shí)，持有人應(yīng)當(dāng)及時(shí)要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)采取有效的糾正和預(yù)防措施。對(duì)于不能按照要求進(jìn)行整改的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，持有人應(yīng)當(dāng)將其從合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)名單中剔除，并及時(shí)報(bào)告市藥品監(jiān)管局。
第十五條(醫(yī)療機(jī)構(gòu)名單發(fā)布) 持有人應(yīng)當(dāng)在其網(wǎng)站發(fā)布通過(guò)審核的醫(yī)療機(jī)構(gòu)名單，以方便患者查詢(xún)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)名單及變動(dòng)情況應(yīng)當(dāng)通過(guò)市藥品監(jiān)管局向相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)報(bào)告，供各省監(jiān)管使用。
第十六條(藥物警戒) 持有人應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家和本市藥物警戒管理的規(guī)定和要求，建立健全藥物警戒體系，設(shè)立專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)，配備專(zhuān)職人員，開(kāi)展藥物警戒工作，主動(dòng)收集并及時(shí)上報(bào)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和藥品定期安全性更新報(bào)告，主動(dòng)開(kāi)展上市后安全性研究，按要求開(kāi)展長(zhǎng)期安全性隨訪，持續(xù)評(píng)估藥品的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)采取有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
市藥品監(jiān)管局根據(jù)監(jiān)管要求對(duì)持有人藥物警戒工作進(jìn)行檢查。
第十七條(年度報(bào)告) 持有人應(yīng)當(dāng)按照《藥品年度報(bào)告管理規(guī)定》，按自然年度收集所持有細(xì)胞治療藥品的生產(chǎn)銷(xiāo)售、上市后研究、風(fēng)險(xiǎn)管理等情況，撰寫(xiě)藥品年度報(bào)告并及時(shí)在線提交。受托生產(chǎn)企業(yè)、銷(xiāo)售企業(yè)以及其他有關(guān)單位和個(gè)人應(yīng)當(dāng)配合持有人做好年度報(bào)告工作。
第十八條(監(jiān)督檢查) 市藥品監(jiān)管局依法對(duì)本市細(xì)胞治療藥品的持有人、生產(chǎn)企業(yè)、批發(fā)企業(yè)和零售連鎖總部進(jìn)行監(jiān)督檢查，對(duì)生產(chǎn)企業(yè)每年至少開(kāi)展1次藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查和1次日常監(jiān)督檢查，對(duì)持有人、批發(fā)企業(yè)和零售連鎖總部每年至少開(kāi)展1次日常監(jiān)督檢查。各區(qū)市場(chǎng)監(jiān)管局依法對(duì)轄區(qū)內(nèi)零售企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)每年至少開(kāi)展1次日常監(jiān)督檢查。
市藥品監(jiān)管局可根據(jù)需要，對(duì)本市持有人的受托生產(chǎn)企業(yè)和受托配送企業(yè)、藥用輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器生產(chǎn)企業(yè)等開(kāi)展延伸檢查。
對(duì)有證據(jù)證明可能存在安全隱患的，市藥品監(jiān)管局和區(qū)市場(chǎng)監(jiān)管局根據(jù)監(jiān)督檢查情況，應(yīng)當(dāng)依法采取告誡、約談、限期整改以及暫停生產(chǎn)、銷(xiāo)售、使用等措施，對(duì)違法違規(guī)行為依法進(jìn)行處置。
第十九條(監(jiān)督抽檢) 鑒于細(xì)胞治療藥品的生產(chǎn)特殊性和倫理要求，在不影響患者用藥的前提下，市藥品監(jiān)管局根據(jù)監(jiān)督檢查需要，對(duì)本市企業(yè)持有的細(xì)胞治療藥品進(jìn)行抽樣檢驗(yàn)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)配合提供符合產(chǎn)品儲(chǔ)運(yùn)和檢驗(yàn)要求的包裝樣品。
第二十條(社會(huì)共治) 本市藥品相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)等應(yīng)當(dāng)積極發(fā)揮引導(dǎo)作用，通過(guò)政策法規(guī)宣傳、科學(xué)知識(shí)普及、團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)制定實(shí)施和年度信用評(píng)估等工作，督促本市細(xì)胞治療藥品企業(yè)加強(qiáng)自律規(guī)范，促進(jìn)本市細(xì)胞治療藥品行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。
第二十一條(參照?qǐng)?zhí)行) 本市其他類(lèi)型細(xì)胞治療藥品上市后監(jiān)督管理參照本規(guī)定執(zhí)行。國(guó)家法律法規(guī)規(guī)章等對(duì)細(xì)胞治療藥品監(jiān)督管理另有規(guī)定的，依照其規(guī)定。
第二十二條(實(shí)施日期) 本規(guī)定自2024年9月1日起施行，有效期5年，有效期至2029年8月31日。
相關(guān)稿件：
《上海市自體嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)監(jiān)督管理規(guī)定》修訂政策解讀
來(lái)源：市藥品監(jiān)管局
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2024-09-30
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