近日，一項(xiàng)由Cedars-Sinai的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的研究揭示了為什么一些受傷的腎臟能夠愈合，而另一些卻發(fā)展出導(dǎo)致腎衰竭的瘢痕(纖維化)。該團(tuán)隊(duì)的研究包括在小鼠腎損傷模型中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，在受傷后，能夠在適當(dāng)時(shí)點(diǎn)關(guān)閉一種名為SOX9的蛋白質(zhì)的上皮細(xì)胞譜系能夠良好愈合，而持續(xù)產(chǎn)生SOX9則導(dǎo)致纖維化。研究人員認(rèn)為他們的發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致開(kāi)發(fā)非侵入性檢測(cè)腎臟纖維化的測(cè)試，并有可能指導(dǎo)開(kāi)發(fā)新的治療方法以逆轉(zhuǎn)這種情況。
“這一發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵在于我們能夠直接比較成功再生的受傷腎臟細(xì)胞與未成功再生的細(xì)胞，”該研究的高級(jí)作者、Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)院董事會(huì)再生醫(yī)學(xué)研究所和醫(yī)學(xué)系的腎臟病學(xué)家兼科學(xué)家Sanjeev Kumar博士說(shuō)道。“受傷的細(xì)胞激活一種名為SOX9的蛋白質(zhì)以再生自己。當(dāng)它們愈合時(shí)，細(xì)胞會(huì)關(guān)閉這種蛋白質(zhì)。不能再生的細(xì)胞會(huì)保持SOX9活性，從而導(dǎo)致一種稱(chēng)為纖維化的瘢痕。但當(dāng)我們及時(shí)關(guān)閉SOX9時(shí)，纖維化實(shí)際上會(huì)消失。”
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Kumar和同事在《Science》雜志中詳細(xì)闡述了他們的發(fā)現(xiàn)，題為“SOX9開(kāi)關(guān)在哺乳動(dòng)物腎臟的單細(xì)胞水平上連接再生與纖維化(SOX9 switch links regeneration to fibrosis at the single-cell level in mammalian kidneys)。”在報(bào)告中，他們總結(jié)道：“因此，我們發(fā)現(xiàn)了上皮修復(fù)狀態(tài)的傳感器，其活動(dòng)決定了再生是否伴隨纖維化。”
腎臟是兩個(gè)拳頭大小的器官，負(fù)責(zé)從血液中過(guò)濾廢物，可能會(huì)因糖尿病、高血壓、嚴(yán)重感染(如COVID-19)以及過(guò)度使用抗生素和非甾體抗炎藥物而受傷，Kumar博士在Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系的一部分也指出。然而，正如他們?cè)谡撐闹兴赋龅模溉閯?dòng)物的腎臟中，一些受損的組織將在沒(méi)有瘢痕的情況下很好地修復(fù)，而其他甚至相鄰的區(qū)域可能表現(xiàn)出受損的再生和進(jìn)行性的纖維化。“在各種器官的疾病進(jìn)展過(guò)程中，這種在間質(zhì)纖維化中觀察到的空間異質(zhì)性在急性腎損傷(AKI)發(fā)展為慢性腎病(CKD)時(shí)也經(jīng)常觀察到，”團(tuán)隊(duì)在研究摘要中指出。正如他們?cè)诟綆У难芯空羞M(jìn)一步指出的，“在再生反應(yīng)如何在纖維化中達(dá)到高潮的同時(shí)，在相同微環(huán)境中進(jìn)行無(wú)瘢痕組織修復(fù)的精確機(jī)制尚不清楚。”
SOX9蛋白在器官發(fā)育中起著重要作用，但在健康的成年腎臟中是不活躍的。在另一家機(jī)構(gòu)的早期工作中，Kumar和團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腎臟受傷時(shí)，幸存的近曲小管上皮細(xì)胞(PTEC)細(xì)胞會(huì)重新激活SOX9作為愈合過(guò)程的一部分。“我們假設(shè)重新激活SOX9的PTEC譜系在再生后會(huì)沉默SOX9，而不能完全恢復(fù)上皮的譜系會(huì)保持SOX9活性，”他們?cè)谡獔?bào)告中指出。“如果得到證實(shí)，這將建立一個(gè)系統(tǒng)模型，比較兩個(gè)最初承諾的譜系中的再生，一個(gè)可以有效恢復(fù)(SOX9on-off)，另一個(gè)無(wú)法完全恢復(fù)上皮(SOX9on-on)從單一打擊的開(kāi)始。”
為了進(jìn)一步調(diào)查這一點(diǎn)，Kumar和其他研究人員研究了實(shí)驗(yàn)室小鼠的腎臟損傷。他們標(biāo)記了受傷點(diǎn)的個(gè)別細(xì)胞，然后追蹤這些細(xì)胞的后代隨時(shí)間的演變。結(jié)果表明，無(wú)纖維化的愈合取決于細(xì)胞關(guān)閉SOX9的能力。“能夠重新生成上皮的譜系沉默了SOX9，愈合而無(wú)纖維化(SOX9on-off)。相比之下，未恢復(fù)上皮極性的譜系在持續(xù)努力再生中保持SOX9活性……”
Kumar解釋說(shuō)：“在第10天，有些細(xì)胞的后代完全愈合，而其他一些則沒(méi)有。愈合的細(xì)胞譜系已關(guān)閉SOX9表達(dá)，而未愈合的譜系在持續(xù)努力完全再生中保持SOX9活性。這就像是一個(gè)傳感器，當(dāng)細(xì)胞想要再生時(shí)就會(huì)打開(kāi)，而在它們恢復(fù)時(shí)則關(guān)閉，我們是首次發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)。”在他們的論文中，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步指出：“在這項(xiàng)研究中，我們已經(jīng)證明再生反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間是決定是否伴隨纖維化的關(guān)鍵因素。”
此外，研究人員發(fā)現(xiàn)不能再生的細(xì)胞開(kāi)始招募一種名為Wnt的蛋白質(zhì)，這是器官發(fā)育的另一個(gè)關(guān)鍵參與者。隨著時(shí)間的推移，Wnt的積累觸發(fā)了纖維化。“這些重新編程的細(xì)胞產(chǎn)生大量單細(xì)胞WNT活性，以引發(fā)相鄰成纖維細(xì)胞的纖維增殖反應(yīng)，推動(dòng)AKI進(jìn)展為CKD，”他們?cè)u(píng)論道。他們進(jìn)一步解釋說(shuō)：“單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)揭示了SOX9on-on細(xì)胞處于由Cadherin 6(CDH6)標(biāo)記的不同再生狀態(tài)。SOX9on-off譜系愈合而無(wú)纖維化，而相鄰的SOX9on-onCDH6+譜系與肌成纖維細(xì)胞顯示出強(qiáng)烈而親密的聯(lián)系。”研究人員報(bào)告說(shuō)，這些肌成纖維細(xì)胞是損傷誘導(dǎo)的WNT響應(yīng)細(xì)胞(WRCs)，位于SOX9on-on CDH6+細(xì)胞相鄰。“我們的研究揭示了與SOX9on / SOX9on-off細(xì)胞相反，SOX9on-on活性，由SOX9+CDH6+細(xì)胞狀態(tài)突顯，在其持續(xù)努力再生譜系中生成大量單細(xì)胞WNT活性，以激活相鄰的成纖維細(xì)胞，從而推動(dòng)AKI進(jìn)展為CKD。因此，我們還確定了在受損組織微環(huán)境中WNT可能如何時(shí)空調(diào)控。”
然后，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在受傷一周后關(guān)閉SOX9有助于促進(jìn)腎臟恢復(fù)。研究人員在來(lái)自瑞士和比利時(shí)合作機(jī)構(gòu)的患者數(shù)據(jù)庫(kù)中也觀察到了相同的過(guò)程。“我們發(fā)現(xiàn)，在第7天，腎臟移植患者的人們開(kāi)始緩慢運(yùn)轉(zhuǎn)的患者也激活了SOX9，” Kumar說(shuō)。“而在我們合作伙伴的數(shù)據(jù)庫(kù)中，我們能夠區(qū)分出持續(xù)激活SOX9的患者其腎功能較低，瘢痕較多。保持SOX9的人類(lèi)腎臟也富含Wnt，并顯示出增加的纖維化。”
這些發(fā)現(xiàn)為藥物開(kāi)發(fā)提供了靶點(diǎn)，同時(shí)也為通過(guò)尿液進(jìn)行腎臟纖維化診斷的非侵入性生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)提供了方向。目前，腎臟纖維化的唯一可用測(cè)試是活檢，這帶來(lái)了許多風(fēng)險(xiǎn)。
研究人員建議這些發(fā)現(xiàn)還可能導(dǎo)致患者的新治療選擇。“雖然“干預(yù)已識(shí)別的途徑的藥理途徑尚未確定，”他們?cè)谡撐闹兄赋觯?ldquo;但我們的發(fā)現(xiàn)為藥物發(fā)現(xiàn)和精確的細(xì)胞狀態(tài)特異性基因干擾策略奠定了基礎(chǔ)，以減緩纖維化。”Cedars-Sinai再生醫(yī)學(xué)研究所執(zhí)行董事Clive Svendsen博士補(bǔ)充說(shuō)：“這些發(fā)現(xiàn)首次幫助我們了解腎臟對(duì)損傷的反應(yīng)有時(shí)是如何導(dǎo)致纖維化的。未來(lái)的工作沿著這個(gè)方向進(jìn)行也可能推動(dòng)我們對(duì)心臟、肺部和肝臟纖維化的理解。”
Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系主任、婦女協(xié)會(huì)肺研究所所長(zhǎng)Paul Noble博士也補(bǔ)充說(shuō)：“闡明無(wú)瘢痕愈合與纖維化之間的機(jī)制已經(jīng)困擾研究人員幾十年，并且涉及到腎臟以外的領(lǐng)域，包括某些癌癥。”
來(lái)源：肽度TIMEDOO
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2024-02-27
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